1492年8月3日率船队携带西班牙统治者致中国皇帝国书从西班牙帕洛斯港出发，开始第一次西航，先后到达巴哈马群岛和古巴、海地等岛，1493年3月15日返回帕洛斯港。1493年9月25日从加的斯出发进行第二次西航，发现多米尼加等岛屿，1496年6月11日返回西班牙。1498年5月30日从桑卢卡尔出发进行第三次西航，发现特立尼达等岛屿，8月2日在帕里亚湾南岸首次登上美洲大陆，1500年10月返回加的斯。
第四次西航在1502年5月11日从加的斯出发，为寻找海峡考察了中美洲洪都拉斯到达连湾的2 000多千米的海岸线，认识了巴拿马地峡，1504年11月7日返回桑卢卡尔。哥伦布开辟了横渡大西洋到美洲的新航路，在航行中还首次发现并利用大西洋低纬度吹东风、较高纬度吹西风的风向变化。他始终认为到达的新大陆是印度，并称当地人为印第安人。美洲的发现和新航路的开辟证明了大地球形说的正确性，促进了旧大陆与新大陆的联系。