在几个月后恢复了尊严的哥伦布已是一个50多岁的老人了，而且视力减退，身患关节炎，虽然这样，1502年初，他又一次请求国王让他去探险，得到国王的一口应承。
5月1日，一只由4艘轻快帆船组成的船队在哥伦布率领下又从加的斯港出发了。这次哥伦布计划从中国（其实是古巴）南部海岸和他所发现的地上天堂（其实是南美洲）中间穿过，目的地是印度，再从世界的另一边回西班牙。
6月29日，船队在经过马提尼克岛之后，临时在圣多明各靠岸。而哥伦布把把在前面阻路的地方看成是印度支那，在之后的几个月中，哥伦布一直企图闯过这一关。船队顶着强劲的逆向风，迎着滔天的巨浪从洪都拉斯开始，依次经过了尼加拉瓜、哥斯达黎加和现在的巴拿巴。12月6日，海面上刮起了持续一个月之久的大风暴，雷电交加，暴风雨倾盆而下。大海像疯了一样翻腾着，这是哥伦布有生以来从未经历过的最大风浪。船队除了任凭自然摆布外，根本毫无办法，船队没法前进，又找不到避风港，随时都有全军覆没的危险。湿热的天气又助长了蛆虫的生长，船上带的糕饼中生的满是蛆虫，人们只有等到天黑连蛆一起吃下；有些人吃习惯了也就懒得剔除蛆虫了。在这种情况下，如果挑食就很有可能被饿死，这是每个人都懂得的。
即使在这种艰难的逆境中，哥伦布依旧保持着乐观的情绪。为了找到一个能通过去到另一个大洋的海峡，他一个个海湾、一条条河流地探查，可是终未能如愿。也许是因为从巴拿马附近的印第安人那里得知根本没有水道或海峡连通两大洋的缘故，哥伦布放弃了继续寻找通路的探索，又开始寻找起黄金来了。
可是船队的情况变得越来越糟，开始是4月中旬，一只轻快帆船在沙洲上搁浅。接着，另一只船又被船蛆蛀漏，而且在如此的热带高温下，另两只船也都面临着虫蛀的危险。在这种迫不得已的情况下，哥伦布命令把船靠在一个避风的海滩上，全体船员勉强度日，因为乘这样的船想回到伊斯帕尼奥拉岛也是完全不可能的。之后，哥伦布也曾派过两个人划独木舟回圣多明各求援，可是他们却是一去无音讯。哥伦布关节炎发作卧床不起，耐不住苦苦等待的船员约有一半起来闹事，1504年1月初，他们没经哥伦布允许擅自离开，想回到伊斯帕尼奥拉岛去。可是他们的独木舟又怎经得起海上的大风浪，不久就又都被狂风吹回到牙买加。
1504年 6月29日，盼了1年多的船终于来到了这里，哥伦布和船员们回到了伊斯帕尼奥拉岛。死里逃生的哥伦布带着自己的儿子、弟弟和其他22名成员乘一只租来的船回到了西班牙。到达西班牙的日期是 1504年11月。
1506年5月20日，哥伦布与世长辞。直到死他还一直认为自己到过的地方就是亚洲。后来另一位探险家、意大利人阿美利加证实了哥伦布所到过的地方不是亚洲，而是一块新大陆。这块大陆也因此以阿美利加的名字而命名，而哥伦布西行到亚洲的目标也只有留给别人去完成了。