后来，库克以海军上校军衔领取年金，退居格林尼治医院。他就这样一边闲居，一边着手写他的回忆录。但这种幽居生活并不符合他作为一个伟大探险家的秉性，很快地库克就感到了这种生活的单调和郁闷。库克曾经凄然地说：“我的命运总是把我由一个极端推向另一个极端。几个月来我觉得整个南半球都显得太小了。”1776年2月，库克被选为英国皇家学会会员，参加了一些科学讨论会，但他始终为这种风平浪静的生活感到厌倦。海军部的一些官员了解到这一情况，又派给他一项任务，让他领导一次寻觅西北航道的探险。所谓西北航道，就是指北大西洋和太平洋之间的神秘航道，它同所谓南方大陆一样，长期以来一直也是个未解之谜。库克欣然接受了这一任务，并很快作了周密细致的准备工作。他准备了通常的航海仪器，还带了一本爱基斯摩语词典；他乘坐的船仍然是那艘为他屡建奇功的旧船决心号；此外另一艘重298吨的探险号船则由查尔斯·克拉克船长指挥。7月12日，库克乘坐决心号从英国启航出发了。
1776年12月，决心号和探险号先后抵达了开普敦；在这里作了短时间休整后，两只船折向东南方向横越印度洋，驶向夏洛特皇后湾。中间，经过了塔斯曼尼亚岛，库克在那里留下了一批猪供饲养繁殖；很快使这个地方的猪饲养业发展起来。在夏洛特皇后湾库克对这次探险作了周密的计划和大量的准备工作后，于1775年2月25日离开夏洛特皇后湾，穿过库克海峡，向东北方向驶去，经过友谊群岛抵达塔希提岛。在这里库克作了短暂停留后，又继续北上，寻找美国西北海岸的新阿尔比恩。
1778年1月18日，决心号和探险号抵达了美丽的夏威夷群岛。这里离北美大陆较远，白人还未曾问津于此，库克和他的探险队成了到达这里的第一批白人。在夏威夷停留几天后，决心号与探险号继续北上，并很快接近了阿拉斯加。当时正值北半球冬季，寒风凛洌刺骨，海上也时时出现风暴，有时也大雾漫天，这给航海造成了很多困难。尽管如此，库克仍坚持北上，穿白令海峡，进入北极区，但天气愈来愈恶劣，最后两只探险船为北冰洋上的巨大浮冰所阻，继续北上根本就不太可能。这种情况下，库克下令返航回夏威夷，以待明年夏天再去寻找这条西北航道。
这样在1779年1月17日，决心号和探险号又回到了夏威夷的基拉凯卡湾。库克再一次登上了夏威夷的土地，这时意想不到的事情发生了。他们受到了夏威夷人的狂热欢迎，夏威夷人把红布披在库克胸上，把椰子汁涂满了他的全身，并在他的周围载歌载舞。同时，夏威夷还把大量的猪肉和蔬菜送给了探险队。原来他们把库克看作一个归来的天神——马卡希基节的主宰神罗诺。
这之后，戏剧性的事情接二连三地发生了。当库克他们在这里修理船只期间，岛民的礼物源源不断地送来，根本无法阻止。因语言不通，阻止很可能导致冲突。显然这里不能久呆，于是库克匆忙下令离开此地，否则岛民将变得异常贫困，他们把仅有的一点东西都送给了探险队。
可是刚启航不久，海上便起了大风，船帆让风撕开了好几个口子，一根桅杆也给吹折了，这样库克又只好下令重回基拉凯卡湾进行修理。可一回到岛上，他们便发现情况有了很大变化。岛上的土著再也不来欢迎他们，而且用敌意的眼光看着他们，为了安全起见，库克没有让船员们马上登陆。可土著们居然开始偷他们的东西，这令库克很头疼；13日夜间，探险号上唯一的一只小艇也让土著给偷走了。库克大怒，第二天便带领一批海员冲上岸去，想抓夏威夷王为人质，换回小艇。这一下激怒了士著，他们在河滩上集结起来，以石块和棍棒作为武器向库克他们扑来。情况十分危急，库克开枪打死了一个土著，试图压住土著的攻击。但双方仍然是杀气腾腾。船上的探险队员也拿出枪来助战，为了不扩大事态，库克回头向船员喊话，命令停止射击。正在这时，一个土著忽然冲到他的背后，用长刀深深地戳进了他的背部，库克顿时落到水里，鲜血染红了他身边的海水。夏威夷人和探险队员们都为这突如其来的变化惊呆了！
库克牺牲后，船员们继续了他的未竟之业。再次北上白令海峡，进入北冰洋；后来取道好望角回到了英国。库克的死讯传到英国时，举国上下沉浸在一片悲痛之中；英王乔治三世失声恸哭，为失去这样一位曾为大英帝国立下汗马功劳的伟大探险家而悲痛不已。库克，这位杰出的探险家以他辉煌的业绩永垂青史。