秦汉时期，手工炼铁业和煮盐业逐渐发展。铁制农具和牛耕技术首先在徐淮地区使用，提高了农业生产水平；随后以盐渎县（今盐城市）为中心的淮南煮盐业兴起。汉初又开凿了广陵茱萸湾（今扬州市湾头）到如皋蟠溪间的运盐河，为通扬运河的前身。至三国、两晋、南北朝时期，黄河中下游战乱频繁，北方人民纷纷南迁，带来先进的铁制农具和耕作技术。沟通太湖和长江的江南运河（见京杭运河）及西南山区的赤山湖、练湖等塘堰灌溉工程先后兴建。太湖下游的荒地开始垦殖，江南农业有较大发展。隋大业元年（605）开凿通济渠沟通黄河和淮河，并改善山阳渎（今里运河）和江南运河的航道。唐、宋二代，江南各地和长江中游荆襄各地的漕粮和贡品，亦均经由上述诸运河运往长安（今西安市）和汴京（今开封市）。运河沿线的润州（今镇江市）、扬州、山阳（今淮安市）均已成为著名漕粮转运口岸和商业都会，以扬州最为繁荣，曾吸引大食（今阿拉伯诸国）、波斯（今伊朗）、新罗（今朝鲜）、日本等国商人前来贸易经商，富甲天下。是时，海外船舶可溯吴淞江直抵苏州城下，采购丝绸绫缎等产品，使苏州成为江南第1 大城。唐中叶始在江南、淮南兴建海塘工程，五代和北宋在太湖低平原开凿河网，初步形成“七里一横塘，十里一纵浦”，处处可以引灌，村村可以通航的“江南水乡”，并推广“刈麦种禾，一岁两熟”的耕作制度，使江南的农业成为全国富庶之地。其时，淮南亦为农盐两利的局面，徐州一带仍是“一熟可资数岁食用”的农业丰稔景象。徐州利国的冶铁业，南京、苏州、杨州的绸织业和造船业也都规模空前。12 世纪金人南下，宋室南渡，再度引起中原人民大规模南迁。在南宋控制下的江南，继唐之后进行大规模围湖造田，普遍进行农田水利建设，出现“田连阡陌，农业丰收”的景象，“苏常熟，天下足”之谚始于此时。淮南煮盐业此时最盛，为南宋一大利源。徐淮一带战争频繁，加之黄河于1128 年南下夺淮，常发水灾，经济日趋衰落。从此，江南的人口和农业、手工业生产开始超越徐淮，这是江苏南北经济发展的重要转折点。
元代为适应建都北京（元称大都）之需，辟刘家港（今浏河镇）为江南漕粮经由海路北运的港口，并初步完成京杭运河的开凿工程。后经明代修整，奠定京杭运河的规模。刘家港于永乐元年（1403）开放为对外贸易口岸。郑和七次由此率舰出航，历访亚非诸国。明初定都南京（称应天府），苏南桑蚕、麻类和棉花产量大增，太湖低平原成为桑蚕基地，苏州、南京成为全国最大丝绸工业中心。吴江县盛泽镇丝绸业亦兴起于此时。自松江纺织女工黄道婆自海南岛传入棉纺织工具和技术之后，普遍种植棉花和兴起手工棉纺织业。至清乾嘉年间丝绸工场和棉织工场已在南京、苏州、常州、镇江等城市和吴江县盛泽镇大规模发展。