8月初，出海的一切已准备就绪。一支将在大洋上航行的最赫赫有名的船队停泊在西班牙西南的一个小海港帕洛斯港中。它包括哥伦布的旗舰圣玛丽亚号和两艘轻快帆船平塔号和尼娜号。三艘船大小各不相同，在船上装有大炮，与当地土著居民做交易的物品以及6个月粮食和其他食品。旗舰“圣玛利亚号”，重130吨，长约35米，甲板长18米，有3根桅杆，并备有角帆，由哥伦布任船长。第二艘是平塔号，船长是马丁·宾森，重90吨，速度快，船体长度只有旗舰长度的一半。第三艘尼娜号，重约60吨左右，船长是马丁的兄弟维森特·宾森。宾森兄弟也是做为投资者参加这次探险的，是否成功也与他们的切身利益紧相关联。
最困难的工作是召募水手，队员中有相当一部分是哥伦布的朋友，佣人，也有好奇的官员们。相当一部分是以这次航行为条件特赦的犯人。这样凑成了88人，其中包括一名懂阿拉伯语的语言学家。这是因为在那时人们认为所有语言的母语是阿拉伯语，所以这位语言学家是打算在会见中国大汗时充当翻译的。
1492年8月3日，哥伦布率领船队起锚出海了。那时没有一点风，船帆无力地悬垂着，船队缓缓地趁着落潮沿着廷托河驶出。8月12日，船队驶到了位于非洲近海的加那利群岛。补充了木柴和供应
品之后，9月6日，船队离开加那利群岛，由于所有的船员情绪都很好，所以没有一个逃亡的。船队乘着加那利群岛附近常起的东北风朝正西方航行，根据哥伦布几年前在这一带航海的经验，这种东北风是越洋驶向日本国最好的风向。
船队顺着偏东风日夜不停地航行着，有时一昼夜可以向西航行.. 150多英里。可是日复一日，总是那空无一物的海面展现在人们面前。船员们过着单调的海上生活。从早到晚，船童每隔.. 30分钟报告一次根据沙漏得到的时间。船员每隔.. 4小时换一次班，由于在.. 15世纪后期的小船上，只有船长和一两名高级官员才有享受舒适的船舱和卧铺的权力，所以不当班的船员只有懒洋洋地躺在甲板上闲聊，或缩在阴凉处好好地睡上一觉。
远航开始的日子里，哥伦布过得非常愉快，空气清新的早晨，煦暖的午后和宁静的大海给他带来了巨大的喜悦。唯一使他焦虑不安的是海员们焦虑的心情。哥伦布在开始的时候就准备了两本航海日志。一本记录他估计的每天驶过的实际距离，是秘密的；另一本记载的航程比实际航程小得多，是公开的，这样是为了在航期拖长时，使船员们不致感到惊恐而失去信心。但是由于哥伦布总是把航速估计过高，所以他这本假日志倒更接近于实际的情况。
虽然，两个星期后，由于风向改变，航队开始逆风而行，可这却使哥伦布感到宽慰。在他的日记中这样写道：“我正需要这逆风，因为船员们很担心这一带海上以后永远不会有适当的风向来送他们返回西班牙。”