哥伦布经过以上推想，认为亨利王子和他的后继者采取沿非洲海岸南航的计划是不足取的。可是，由于哥伦布自己没有亨利王子那样的条件来实施自己的计划，所以，他只有把希望寄托于裘安王子身上，当时葡萄牙的航海事业是由裘安王子掌管的。但是，哥伦布出身低微，没有求见王子的机会。
哥伦布却凭自己英俊潇洒，在里斯本常到贵族女儿们住的修道院做礼拜，获得了一位大家小姐的垂青，不久他们就结婚了。凭着这一婚姻才使哥伦布得以同王室接近。1478年，他向裘安王子兜售自己的计划时，也许是害怕他的计划被别人窃取而隐瞒了关键部分，加上他平时爱说大话无人信任和要价太高：除了一年用的粮食、三艘船、船员外，他要求封他为骑士，并且担任新发现地方的总督和分得该地一切财富的1/10，所以没人相信。
1482年，裘安王子当上国王后曾召开学者评价会来审查哥伦布的计划，最后还是被否决了。3年后，哥伦布的妻子死去，他就带着独生子离开葡萄牙来到了建立不久的西班牙王国。由于害怕哥伦布的计划被别国采纳抢先到达印度，裘安二世曾下令召回哥伦布，但遭到拒绝。
哥伦布到西班牙后就开始活动，想从西班牙国王菲迪南德和皇后伊丽贝拉那里得到支持，1486年5月，国王和皇后终于召见了他。由于他的忠厚、自信及丰富的地理知识，哥伦布给国王和皇后留下了很好的印象。西班牙很想在开辟东印度群岛航路的竞争中击败葡萄牙，所以对哥伦布的计划很支持，并责成一个由海员和学者组成的委员会进行研究。遗憾的是委员会办事拖拉，到1488年还未做出任何决定，等得不耐烦的哥伦布又回到了里斯本，试图从国王约翰那里得到支持。可是，当时葡萄牙航海家巴托洛门·迪亚斯绕过非洲南端的好望角后胜利归来。这样国王约翰认为，东行到达亚洲的航路已通，于是对哥伦布的计划就失去了兴趣。
尽管哥伦布又向英国和法国国王提出了建议，但都失败了。毫无办法的他，只好等待西班牙的那个委员会的决定了。1490年，哥伦布的计划不切实际的断言终于被西班牙皇家顾问们宣布，但皇后仍然对此抱有信心。1491年一年新任命的委员会终于通过了哥伦布的东印度群岛探险计划。
多年的冷遇非但没使他妄自菲薄，相反竟使他自信到了狂妄的程度。他提出在试航成功后任命他为海洋将军和新领地的总督，亲且要把将来全部殖民地收入的10％归他所有。这一要求遭到国王和皇后的断然拒绝。幸亏一个替皇后管理个人财务的宠臣向皇后说明这次探险的代价比获得的利益来说是微不足道的。1492年，同意哥伦布所提各项条件的正式文件终于签定了。经过8年的挫折，哥伦布的计划终于被采纳了。